Fue fundada el 6 de agoste de 1538, por Jiménez de quesada, la población fue elevada ya a la categoría de 1540 y fue sede del gobierno de la audiencia del nuevo gobierno de granada. Desde el 10 500 a. C., grupos humanos habitaban el altiplano cundiboyacence desarrollando actividades de caza y recolección, de lo que quedan vestigios en el sitio conocido como El abra. Desde el 3500 a. C. ya se registran actividades hortícolas, de alfarería y la domesticación del curí por grupos que aún dependían de la caza y la recolección. En el 500 a. C., ya estaba muy difundido el cultivo del maíz y la papa. Hacia el año 800 de la era actual, los muiscas (pueblo indígena más importante de la familia chibcha habitaban la zona, como resultado de una migración de origen chibcha, sobre cuyos orígenes se han propuesto diferentes teorías, que se había mezclado con la población anterior. El territorio ocupado por la confederación muisca se extendía, en la época de su descubrimiento y de su conquista. En la época colonial los alcaldes fueron Juan de Arévalo y Jerónimo de Lainza; los primeros sacerdotes, el presbítero Juan Verdejo y Vicente de Requesada, fraile agustino, y el primer escribano, Juan Rodríguez de Benavides. El cabildo de Santafé ya había sido establecido en 1539. La plaza mayor fue desde un principio el lugar de congregación tanto del poder civil como del eclesiástico, y epicentro urbano. Era un espacio público donde se realizaban las fiestas y celebraciones santas y en el que también se instalaba el mercado público. Las primeras órdenes religiosas que se instalaron en la ciudad, entre las que se encuentran la de San Francisco y Santo Domingo, lo hicieron en el entorno de la plaza de las Yerbas. El convento de Santo Domingo tuvo una corta permanencia en dicha plaza, puesto que en 1557 se trasladó a la calle Real (actual carrera Séptima), entre las calles Doce y Trece y las carreras Séptima y Octava. Las obras de este convento, que era enorme, se terminaron en 1619, Fue demolido para las celebraciones del cuarto centenario de fundación de Bogotá, y en su lugar se construyó el edificio Murillo Toro. En 1563 los frailes dominicos crearon la primera cátedra de Gramática que hubo en Santafé, y pocos años después la de Filosofía. Fray Juan de Mendoza solicitó licencia para fundar en su convento una universidad pública con todas las concesiones y privilegios de que gozaba la Rea Universidad de San Marcos de Lima, solicitud que fue apoyada por el poder civil.
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